毒效应
取自 食品百科全书
毒效应 toxic effect 又称毒性效应。早年称毒性作用或毒作用。指毒物或药物对机体所致有害的生物学变化，如痉挛、致畸、致癌或致死等效应。 例如氟乙酰胺经体内脱胺，生成氟乙酸，再经活化后在缩合酶的作用下，与草酰乙酰缩合，生成与柠檬酸结构相似的氟柠檬酸，抑制乌头酸、干扰机体正常三羧酸循环而产生神经系统和心脏毒效应。 急性毒性，指机体一次给予受试化合物，低毒化合物可在24小时内多次给予，经吸入途径和急性接触，通常连续接触4小时，最多连续接触不得超过24小时。在短期内发生的毒效应。食品毒理学研究的途径主要是经口给予受试物，方式包括① 灌胃 ② 喂饲 ③ 吞咽胶囊等。
急性毒性研究的目的，主要是探求化学物的致死剂量，以初步评估其对人类的可能毒害的危险性。再者是求该化学物的剂量-反应关系，为其它毒性实验打下选择染毒剂量的基础。 （一）急性致死毒性实验：最常用的指标是LD50，它与LD100、LD0等相比有更高的重现性；是一个质化反应，而不能代表受试化合物的急性中毒特性。急性毒性分级标准并未完全统一。无论我国或国际上急性分级标准都还存在着不少缺点。我国《食品安全性毒理学评价程序和方法》(GB 15193.3-94)颁布的急性毒性（LD50）剂量分级标准见表。 （二）非致死性急性毒性 ：为了克服致死性急性毒性只能提供死亡指标这一缺点，非致死性急性毒性可提供常规的非致死急性中毒的安全界限和对急性中毒的危险性估计。评价指标有急性毒作用阈（Limac）。毒性效应是一种或多种毒性症状或生理生化指标改变。对于某些生理生化的改变，如体重、体力或酶活性等，Limac是指均值与对照组比较时，其差异有统计学意义的最低剂量。无论毒性效应是量效应还是质效应，在Limac及其以上1～2个剂量组中应存在剂量-反应关系。Limac越低，该受检物的急性毒性越大，发生急性中毒的危险性越大。 蓄积毒性 当化学物反复多次染毒动物，而且化学物进入机体的速度或总量超过代谢转化的速度与排出机体的速度或总量时，化学物或其代谢产物就可能在机体内逐渐增加并贮留某些部位。这种现象就称为化学物的蓄积作用，大多数蓄积作用会产生蓄积毒性。 蓄积毒性：指低于一次中毒剂量的外源化学物，反复与机体接触一定时间后致使机体出现的中毒作用。一种外源化学物在体内蓄积作用的过程，表现为物质蓄积和功能蓄积两个方面。在外源化学物毒理学评定的实际工作中，可根据受试物的蓄积毒性强弱作为评估它的毒性作用指标之一，也是制定卫生标准时选用安全系数大小的重要参考依据。
亚慢性、慢性毒性 ，亚慢性毒性： 指机体在相当于1/20左右生命期间，少量反复接触某种有害化学和生物因素所引起的损害作用。研究受试动物在其1/20左右生命时间的，少量反复接触受试物后所致损害作用的实验，称亚慢性毒性试验，亦称短期毒性试验。以大鼠平均寿命为两年，亚慢性毒作用试验的接触期为1～2个月左右。目的是在急性毒性试验的基础上，进一步观察受试物对机体的主要毒性作用及毒作用的靶器官，并对最大无作用剂量及中毒阈剂量作出初步确定。为慢性试验设计选定最适观测指标及剂量提供直接的参考。
慢性毒性 指外源化学物质长时间少量反复作用于机体后所引起的损害作用。研究受试动物长时间少量反复接触受试物后，所致损害作用的试验称慢性毒性试验，亦称长期毒性试验。慢性毒性试验原则上, 要求试验动物生命的大部分时间或终生长期接触受试物。各种试验动物寿命长短不同，慢性毒性试验的期限也不相同。在使用大鼠或小鼠时，食品毒理学一般要求接触1～2年。目的是确定化学物毒性下限，即确定机体长期接触该化学物造成机体受损害的最小作用剂量(阈剂量)和对机体无害的最大无作用剂量。为制定外源化学物的人类接触安全限量标准提供毒理学依据。如最大容许浓度，每日容许摄入量（acceptable daily intake，简称ADI，以mg/kg体重d表示）等。
亚慢性、慢性毒性的毒性参数，(一)阈值：在亚慢性与慢性毒性试验中，阈值是指在亚慢性或慢性染毒期间和染毒终止，实验动物开始出现某项观察指标或实验动物开始出现可察觉轻微变化时的最低染毒剂量。(二)最大耐受剂量：在亚慢性或慢性试验条件下，在此剂量下实验动物无死亡，且无任何可察觉的中毒症状；但是实验动物可以出现体重下降，不过其体重下降的幅度不超过同期对照组体重的10%的最大剂量。最大耐受量在概念上与急性最大耐受量有所区别。 (三)慢性毒作用带：以急性毒性阈值(Limac)与慢性毒性阈值(Limch)比值表示外源化学物慢性中毒的可能性大小。比值越大表明越易于发生慢性毒害。
致突变作用 基于染色体和基因的变异才能够遗传，遗传变异称为突变。突变的发生及其过程就是致突变作用。突变可分为自发突变和诱发突变。外源化学物能损伤遗传物质，诱发突变，这些物质称为致突变物或诱变剂，也称为遗传毒物。
1、基因突变： 染色体损伤小于0.2微米时，不能在镜下直接观察到，要依靠对其后代的生理、生化、结构等表型变化判断突变的发生，称为基因突变，亦称点突变。包括碱基置换、移码突变和大段损伤。 （1）碱基置换：碱基置换是首先在DNA复制时由于互补链的相应配位点配上一个错误的碱基，而这一错误的碱基在下一次DNA复制时发生错误配对,错误的碱基对置换了原来的碱基对，亦即产生最终的碱基对置换或称碱基置换。它包括转换和颠换两种情况。 （2）移码突变：移码突变是DNA中增加或减少不为3的倍数的碱基对所造成的突变。移码突变能使碱基序列三联体密码子的框架改变，从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的核酸序列完全改变，也可能使读码框架改变其中某一点形成无义密码，于是产生一个无功能的肽链片段。如果增加或减少的碱基对为3的倍数，则使基因表达的蛋白质肽链增加或减少一些氨基酸。由于移码可以产生无功能肽链，故其易成为致死性突变。 （3）大段损伤：大片段损伤是指DNA链大段缺失或插入。这种损伤有时可跨越两个或数个基因，但所缺失的片段仍远小于光镜下所能观察到的染色体变化，故又可称为小缺失。
2、染色体畸变： 染色体损伤大于或等于0.2微米时，可在光学显微镜下观察到，称为染色体畸变；包括染色体的结构异常和数目改变。其在丝裂期的中期才能观察到，对于精子细胞的某种特定畸变则须在减数分裂期的中期Ⅰ期进行观察。 （1）染色体结构异常 ： 染色体结构异常是染色体或染色单体受损而发生断裂，且断段不发生重接或虽重接却不在原处； 染色体型畸变（chromatid-type aberration）是染色体中两条染色单体同一位点受损后所产生的结构异常，有多种类型：①裂隙和断裂、②无着丝粒断片和缺失、 ③环状染色体、④倒位、⑤插入和重复、⑥ 易位。任何情况下的染色单体型畸变都会在下一次细胞分裂时转变为染色体型畸变。
染色单体型畸变(chromosome-type aberration)指某一位点的损伤只涉及姐妹染色单体中的一条，它也有裂隙、断裂和缺失；此外，还有染色单体的交换(chromatid exchange),是两条或多条染色单体断裂后变位重接的结果，分为内换和互换。而姐妹染色单体交换(sister chromatid exchange,SCE)则是指某一染色体在姐妹染色单体之间发生同源节段的互换，两条姐妹染色单体都会出现深浅相同的染色（而正常的则是一深一浅），但同源节段仍是一深一浅，这种现象就是SCE。 （2）染色体数目异常，以动物正常细胞染色体数目2n为标准，染色体数目异常可能表现为整倍性畸变(euploidy aberration)和非整倍性畸变(aeuploidy aberration)。前者即出现单倍体或多倍体；而后者指比二倍体多或少一条或多条染色体，例如，缺体(nullisome)是指缺少一对同源染色体，而单体或三体则是某一对同源染色体相应地少或多一个。染色体数目异常其原因有四方面:①不分离、②染色体遗失、③染色体桥、④核内再复制。
突变的后果 1、体细胞突变的后果，当靶细胞是体细胞而不是生殖细胞时，其影响仅能在直接接触该物质的亲代身上表现，而不可能遗传到子代。体细胞突变的后果中最受注意的是致癌。如体细胞突变也可能与动脉粥样硬化症有关。体细胞突变是衰老的起因。其次，胚胎体细胞突变可能导致畸胎（畸胎的发生还与亲代的生殖细胞突变有关）。
2、生殖细胞突变的后果，致突变物作用的有靶细胞为生殖细胞时，无论其发生在任何阶段，都存在对后代影响的可能性，其影响后果可分为致死性和非致死性两种。致死性影响可能是显性致死和隐性致死。显性致死即突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡。隐性致死要纯合子或半合子才能出现死亡效应。 如果生殖细胞突变为非致死性，则可能出现显性或隐性遗传病，包括先天性畸形。在遗传性疾病频率与种类增多时，突变基因及染色体损伤，将使基因库负荷增加。
致畸变作用 生殖发育是哺乳动物衍繁种族的正常生理过程，其中包括生殖细胞(即精子和卵细胞)发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、分娩和哺乳过程。毒物对生殖发育的影响：①生殖发育过程较为敏感，②对生殖发育过程影响的范围广泛和深远。近年来随着毒理学和生命科学的深入发展，外源化学物对生殖发育损害作用的研究又进一步分为两个方面：①对生殖过程的影响（即生殖毒性）的探讨，②对发育过程的影响（即发育毒性研究）。两个方面都逐渐发展成为毒理学的分支科学；前者称为生殖毒理学，后者称为发育毒理学。 1、发育毒性，某些化合物可具有干扰胚胎的发育过程，影响正常的发育作用，即发育毒性。发育毒性的具体表现可分为生长迟缓、致畸作用、功能不全和异常、胚胎致死作用。其中致畸作用在对存活后代机体影响较为严重，具有重要的毒理学意义。致畸作用，由于外源化学物的干扰，胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。 2、畸形、畸胎和致畸物，器官形态结构的异常称为畸形。胎儿出生时即具有整个身体或某一部分的外形或器官的解剖学上的形态结构异常称为先天畸形（congenital malformation）畸形的胚胎，称为畸胎（terate）。凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物（teratogen）或致畸原。评定外源化学物是否具有致畸作用的试验，称为致畸试验。 胚胎毒性作用，指外源化学物引起胎仔生长发育迟缓和功能陷缺不全的损害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。 母体毒性作用，指有害环境因素在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用，具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状，直至死亡。
毒物的母体毒性与致畸作用的关系， 1、具有致畸作用,但无母体毒性出现,此种受试物致畸作用往往较强，应予特别注意。 2、出现致畸作用的同时也表现出母体毒性。此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系。 3、不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态，以致对胚胎具有非特异性的影响，并造成畸形。 4、仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 5、在一定剂量下，既不出现母体毒性，也未见致畸作用。在实际工作中应特别认真对待。只有在一定剂量下，能引起母体毒性作用，但未观察到致畸作用，才可以认为不具致畸作用。
致畸的剂量与效应关系 1、剂量效应关系复杂的表现及原因 (1）机体在器官形成期间与具有发育毒性的化合物接触，可以出现畸形，也可引起胚胎致死。当剂量增加时，毒性作用增强，但二者效应程度并不一定成比例，往往胚胎致死作用增强更明显。 （2）在同等条件下某种致畸物可以引起畸形，剂量增加时并不出现同一类型的畸形。可能由于较高剂量造成较为严重的畸形，严重畸形有时可将轻度畸形掩盖。例如一种致畸物在低剂量时，可以诱发多趾；中等剂量时则诱发肢体长骨缩短，高剂量时可造成缺肢或无肢。 （3）许多致畸物除具有致畸作用外，还有可能同时出现胚胎死亡和生长迟缓，使剂量效应关系极为复杂。 2、致畸作用的剂量反应关系的曲线较为陡峭，斜率较大。最大无作用剂量与100% 致畸剂量间距离较小，一般相差1倍。往往100％致畸剂量即可引起胚胎死亡，剂量再增加，引起母体死亡。
致癌作用 指有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carci-nogen)。在毒理学中，“癌”的概念广泛，包括上皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变（肉瘤）及良性肿瘤。这是因为迄今为止尚未发现只诱发良性肿瘤的致癌物，且良性肿瘤有恶变的可能。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。癌基因（oncogene）致癌的概念：即携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列，称为原癌基因 (proto-oncogene，c-onc)。在正常细胞中c-onc 的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长和发育具有作用。
肿瘤抑制基因，或称抗癌基因： 可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达，只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。如P53肿瘤抑制基因。
致癌物的分类 1、根据致癌物在体内发挥作用的方式 （1）直接致癌物(direct acting carcinogen)：有些致癌物可以不经过代谢活化即具有活性称为直接致癌物； （2）间接致癌物(indirect acting carcinogen)：大多数致癌物必须经代谢活化才具有致癌活性称为间接致癌物。①前致癌物(procarcinogen)：在其活化前称为前致癌物； ②终致癌物(ultimate carcinogen)：经过代谢活化后的产物称为终致癌物； ③近似致癌物(proximate carcinogen)：在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌物。 2、国际癌症研究所(IARC)对已进行致癌研究的化学物分为四类： 1类，对人致癌性证据充分； 2类，A组对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分，B组人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分；3类，现有证据未能对人类致癌性进行分级评价； 4类，对人可能是非致癌物。 3、 Weisburger和Williams等（自1981年起）按照致癌物的作用分为三大类 （1）、遗传毒性致癌物 （大部分“经典”的有机致癌物基本属于这一大类） ①直接致癌物 其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。这类物质绝大多数是合成的有机物，包括有：内酯类（如β-丙烯内酯，丙烷磺内酯和α,β-不饱和六环丙酯类）；烯化环氧化物（如1,2,3,4-丁二烯环氧化物）；亚胶类；硫酸类酯；芥子气和氮芥等；活性卤代烃类（如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多，致癌活性下降。除前述烷化剂外，一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂，以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性，通常其顺式异构体的活性较反式异构体高。
②间接致癌物 这类致癌物往往不能在接触的局部致癌，而在其发生代谢活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有：多环或杂环芳烃［如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等］；单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺）；双环或多环芳香胺（如2-萘胺、联苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(乌拉坦，亦称脲烷)致癌能力最强，卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。 天然物质及其加工产物在国际抗癌联盟(IARC)1978年公布的34种人类致癌物中占5种，取黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。
黄曲霉毒素B1已是最强烈的致癌物之一，黄曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黄曲霉毒素B2和G2本身不致癌，但认为B2可在体内经生物转化小部分成为B1，故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素B1对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝癌，在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是 GSH转移酶的活力水平较高，能有效地解毒。
一些毒菌的产物，如环孢素A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。这些物质常作为药物使用。
烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等致癌物。烟草的烟气中更含有多种致癌物，如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物，这就是提倡戒烟的原因之一。嚼食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。
槟榔中的槟榔碱可形成亚硝胺，口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。
③无机致癌物 钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中镍和钛的致癌性最强。
（2）非遗传毒性致癌物（根据目前的试验证明不能与DNA发生反应的致癌物）
①促癌剂 虽然促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触启动后致癌，所以认为促癌作用是致癌作用的必要条件。TPA是二阶段小鼠皮肤癌诱发试验中的典型促癌剂，在体外多种细胞系统中有促癌作用。苯巴比妥对大鼠或小鼠的肝癌发生有促癌作用。色氨酸及其代谢产物和糖精对膀胱癌也有促癌作用。近年来广泛使用丁基羟甲苯(butylated hydroxy-toluene, BHT)作为诱发小鼠肺肿瘤的促癌剂，对肝细胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多卤联苯、氯丹、TCDD是肝癌促进剂。
②细胞毒物 最老的理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生肿瘤。一些氯代烃类促癌剂作用机理可能与细胞毒性作用有关。 氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌，初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。由于锌对这些细胞具有毒性，可造成损伤并导致细胞死亡，结果是引起增生和肾肿瘤形成。 在尿液中NTA还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，以致刺激细胞增殖，并形成肿瘤。
③激素 40年前就发现雌性激素可引起动物肿瘤。以后发现多数干扰内分泌器官功能的物质可使这些器官的肿瘤增多。很可能与促癌作用有关；孕妇使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎时，可能使青春期女子发生阴道透明细胞癌。
④免疫抑制剂 免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。环孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制剂，曾认为不致癌。但现已查明，使用过该药患者的淋巴瘤的发生率增高。
⑤其他：固态物质、过氧化物酶体增生剂、暂未确定遗传毒性的致癌物 （3）致癌作用的阶段性，最简单的多阶段致癌过程为两阶段论。其实验证据是用苯并（a）芘、二甲苯并(a)蒽和二苯并(a,h)蒽这三种强致癌物，分别以亚致癌剂量涂抹小鼠皮肤一次，20周后不发生肿瘤或很少发生。但如在相同剂量致癌物使用后再用通常不致癌的巴豆油涂抹同一部位(每周2次，共20周)，则分别有37.5%、58.0％和29.5%发生皮肤癌, 但是单独使用或在给予致癌物之前使用巴豆油都不引起肿瘤形成。因此认为，前面给予的致癌物所引起的作用是启动作用(initiation)，这些物质称为启动剂(initiator)；而巴豆油则具有促癌作用(promotion)，称为促癌剂(tumor promotor)或促进剂。启动阶段：认为启动作用是不可逆的。促癌阶段：促癌作用是可逆的。
80年代把进展作为肿瘤发展过程的第三个阶段，即肿瘤的发生和发展是经过启动、促癌和进展三个阶段。
