纤连蛋白
取自 食品百科全书
08:00 2008年12月3日的修订版本
纤连蛋白（Fibronectin FN）为异二聚体糖蛋白，属骨细胞外基质非胶原蛋白成份，由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和肝脏产生的多功能蛋白质，是高分子量糖蛋白。
含糖4.5%－9.5%，其亚单位相对分子质量为22万－25万。各亚单位在C端形成二硫键交联。血浆纤连蛋白是二聚体，由两条相似的A链及B链组成，整个分子呈V形。细胞纤连蛋白是多聚体。目前至少已鉴定了20种纤连蛋白多肽。纤连蛋白不同的亚单位为同一基因的表达产物，只是在转录后RNA的剪接上有所差异，因而产生不同的mRNA。纤连蛋白的每个亚单位由数个结构域构成，具有与细胞表面受体、胶原、fibrin和硫酸蛋白多糖高亲和性的结合部位，用蛋白酶进一步消化与细胞膜蛋白结合区，发现这一结构域中RGD三肽序列是细胞识别的最小结构单位。
主要功能是介导细胞粘着。纯化的纤连蛋白可增强细胞间粘连及细胞与基质的粘连。通过粘着，纤连蛋白可以通过细胞信号转导途径调节细胞的形状和细胞骨架的组织，促进细胞铺展。在胚胎发生过程中，纤连蛋白对于许多类型细胞的迁移和分化是必需的。在创伤修复中，纤连蛋白亦是重要的。在血凝块形成过程中，纤连蛋白促进血小板附着于血管受损部位。
纤连蛋白能够与其它多种分子相互作用，参与诸如迁移、粘连、生长、凋亡和分化等细胞活动，在发育和生理过程中发挥重要作用。目前对于哺乳动物、鸟类和两栖类中纤连蛋白的分子和生化特征已有较为详细研究。作为一种重要的模式动物，有关斑马鱼的各种分子生物学特征的描述受到了广泛的重视。早前报道在斑马鱼中存在一个纤连蛋白基因（FN1a），而现在我们在斑马鱼中发现了第二个纤连蛋白基因（FN1b）,它编码的蛋白的预期初级结构与在其他脊椎动物中发现的纤连蛋白相似，包含12个I型，2个II型和17个III型重复单元（包括两个可变的剪接位点EIIIA和EIIIB）和一个可变区（V）。斑马鱼FN1b与斑马鱼FN1a的氨基酸同源性为62.0%，与人类和爪蟾（Xenopus laevis）的纤连蛋白的同源性分别为54%和55%。通过RT-PCR分析，我们发现同一FN1b转录体的不同剪接会产生EIIIB—和V—异构体，但是在斑马鱼胚胎或成体组织中都没有发现FN1b的EIIIA—异构体，也没有发现FN1a的EIIIA，EIIIB或V区的剪接异构体。通过RT-PCR检测从原肠胚期（8hpf，受精后8小时）到72hpf的胚胎和不同成体组织中的FN1b mRNA，发现EIIIB—和V+是斑马鱼胚胎期中出现的主要形式。与FN1a在原肠胚之前的胚胎期表达量相对较高不同，FN1b在早期卵裂期的表达量非常低。FN1b的多种存在形式以及与FN1a相比不同的表达模式都表明这两个纤连蛋白基因在斑马鱼发育中所发挥的功能不同。
广泛分布于血浆、多种细胞表面及细胞基质中，有3亚型:细胞FN、血浆FN及胎儿FN（FFN）。研究证实，处于增殖状态的（合成型，去分化型）血管平滑肌细胞（VSMC）可合成分泌FN ［1］ 。合成型VSMC合成并分泌的FN，其分子结构中含有RGD（Arg-Gly-Asp）三肽序列，在介导细胞粘附、迁移方面与骨桥蛋白两者具有相似的作用 ［2］ 。FN的合成和降解由转化生长因子β（TGFβ）调节 ［3］ 。FN是既有抗感染功能又有维持血管通透性作用，它能调节单核-巨噬细胞系统的作用，在清除细菌性颗粒、激活凝血因子、纤维蛋白、微粒体、胶原碎屑及免疫复合物等方面起非特异调理作用。有报道，感染越严重，FN在血浆中含量越降低 ［4］ 。
1 FN与骨
FN可与胶原结合调节细胞粘附，同时促进成骨细胞系细胞增殖分化并使成熟成骨细胞存活时间延长。FN还可以与羟基灰石结合调节钙代谢及细胞粘附，对矿化过程起调节作用。FN在成骨细胞分化时及以后持续表达。实验证实，FN对磷酸钙陶瓷的表面修饰能明显提高大鼠成骨细胞的贴附率，有利于成骨细胞的生长及成骨表型［5］ 。FN基因突变或FN水平降低可诱导成骨细胞调亡，抑制成骨细胞前体细胞向成骨细胞分化，但不影响成骨细胞前体的存活。
2 FN与肿瘤
有研究显示，FN的表达阳性与肿瘤类型无关。对评估肿瘤组织的分化程度具有参考价值，对肿瘤的侵袭和复发有密切关系，FN的缺失均可作为肿瘤组织分化程度低、侵袭性强、易于复发的判断指标，对临床发现早期肿瘤浸润、指导治疗及推测预后具有重要价值 ［6］ 。FN阳性表达减低或缺失可作为判定上皮性卵巢癌预后指标之一，上皮性卵巢癌基底膜（BM）中FN阳性表达及分布反映BM损伤程度，与病理分级、临床分期及预后转移密切相关，是预后较好的标志，其丧失可作为肿瘤恶性度高、高转移力、预后差的指标之一 ［7］ 。
3 FN与血管损伤
研究发现，FN的含量在糖尿病的主动脉中层明显高于非糖尿病患者，将FN接种于平滑肌细胞（SMC）的表面可观察到SMC很快失去“收缩表型”而表现为“合成表型”，且伴有血小板衍化生长因子（PDGF）受体的表达。提示FN是介导SMC由“收缩表型”向“合成表型”转变的主要调节因子之一。FN是细胞外基质（ECM）的主要成分，在组织分化及损伤后的修复过程中起重要作用 ［8］ 。郑丽丽等发现，糖尿病模型鼠VSMCs FN mRNA及蛋白表达水平均明显上调，提示:糖尿病患者经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）后再狭窄高发病率的原因与高血糖和血管损伤的复合作用下FN mRNA及蛋白水平高表达有关。有研究已证实在血管损伤鼠的血管平滑肌内TGF-β受体mRNA和蛋白高表达的同时，FN mRNA和蛋白表达也增高 ［9］ 。
4 FN与粘附作用
FN是细胞外基质的重要成分，同时它还是CD44和整合素家族某些成员的配体之一。FN是整合素α 5 β 1 在人体的特异配体 ［10］ 。FN可显著诱导VSMC迁移，两者的作用具有时间依赖性和剂量依赖性。与生长因子（如bFGF）不同，FN促细胞增殖的活性较弱。FN和OPN与VSMC的相互作用主要是由αvβ 3 整合素所介导，后者习惯上称为β 3 整合素，该整合素在介导VSMC粘附和迁移方面具有重要作用 ［11］ 。有研究显示，FN可诱导β 3 整合素的表达，β 3 整合素表达水平与VSMC迁移活性相一致，尽管FN和OPN同属粘附分子，但从其对细胞迁移的影响来看，后者的作用大于前者，可能与OPN明显上调β 3 整合素表达有关，FN不仅可上调与细胞迁移相关的信号子表达，同时又可降低细胞增殖和迁移负性调节基因Gax的表达活性 ［12］ 。与FN结合的整合蛋白有α 3 β 1 、α 4 β 1 、α 5 β 1 、αⅡβ 3 、α 4 β 7 、α 2 β 6［13］ 。FN有连接细胞和Ⅳ型胶原的功能，可连接玻璃体后皮质与内界膜之间的胶原纤维，而且FN还对玻璃体中的两种主要成分，透明质酸以及Ⅱ型胶原有高的亲和力，因而FN在玻璃体后皮质与内界膜的粘连中有重要作用 ［14］ 。
5 胎儿FN
胎儿FN是人体纤连蛋白的一个亚型，分子量310000～350000，主要分布于胎盘组织、恶性瘤组织、胚胎组织。FFN为来源于胎盘组织的FN，在羊膜、胎盘组织以及绒毛膜蜕膜交界面均有分布，在羊水中含量高且随孕周增加而下降。虽然其确切作用尚未完全阐明，但认为在整个妊娠期间FFN在介导胎盘与子宫蜕膜的相互粘附中起重要作用，FFN是独立于Bishop评分及超检测以外的生化指标，在已达到预产期的妇女宫阴道分泌物中FFN含量是分娩启动的有效预测标，根据FFN的含量，可判断引产难易程度，对过期妊娠，做到适时分娩，降低围产儿死亡率 ［15］ 。FFN是由胎盘滋养层细胞合成的一种糖蛋白，存在于绒毛膜-蜕膜界面之间，辅助胎盘粘附于子宫壁。正常妊娠中、晚期羊水和宫颈阴道分泌物中仅含有少量的FFN。当早产有宫缩时，绒毛膜-蜕膜界面连接断裂，FFN渗入羊水和宫颈中，妊娠晚期宫颈阴道分泌物中出现过量FFN是早产的标志 ［16］ 。关于早产前胎儿FN产生的调节机制尚不清楚。胎儿FN的含量在有早产高危因素存在尤其出现子宫收缩时明显升高，是预测早产较可靠的标志物 ［17］ 。Moore等研究发现，在无产科并发症的孕妇，孕20周后直到临产前的宫颈或阴道分泌物中几乎检测不到胎儿FN ［18］ 。在临产发动前，绒毛膜从子宫蜕膜剥离而使存在于基质蛋白中的FFN漏入宫颈，因此，检测宫颈阴道分泌物中FFN水平不仅可反映宫颈成熟度，而且可反映子宫下段的生理变化过程 ［19］ 。胎儿FFN产生于绒毛滋养细胞，分布在羊水、胎盘组织及绒毛蜕膜交界面，整个妊娠期间FFN在介导胎盘与子宫蜕膜的相互粘附和保护方面起着重要作用 ［20］ 。FFN在正常孕早期由于绒毛膜、羊膜和蜕膜与子宫壁层真蜕膜未融合有少量渗出，而分娩前FFN增高常因子宫收缩或机械性创伤使绒毛膜与孕宫分离所致除此以外如果孕期能检测出FFN，多提示子宫蜕膜与胎盘绒毛或胎膜的蜕膜受到破坏，而造成这种破坏的主要原因是炎性物质破坏绒毛组织，其结果导致早产。FFN的检测对诊断早产和产前诊断绒毛膜羊膜炎提供了新的方法，为防治早产及维护围产期母儿健康提供了监测手段 ［21］ 。胎盘提取物中胞内型2型纤溶酶原激活抑制剂（PAI-2）可以结合FN并保持其抑制活性。有人认为FN会稳定PAI-2的结构而保持活性，然而，重组表达的两种形式的PAI-2均不能与FN结合，这可能是因为与FN的结合需要其他条件或需要全细胞提取物中某种辅因子的 存在 ［22］ 。
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